Frontiers in Immunology期刊近期報道了克?；蜃灾餮邪l(fā)的CGC-602雙抗分子，該分子為PD-1和IL-2雙靶點(diǎn)（PD-1-IL-2v），其中IL-2v是“魔改”自野生型IL-2的變體。該變體在具備極佳安全性的同時(shí)，賦予了雙抗分子二種T細胞激活機制，即同時(shí)具備阻斷PD-1/L1實(shí)現激活，以及分子“順式”的IL-2通路激活。雙重的T細胞激活機制，使得CGC-602分子在臨床前抗腫瘤模型中，表現出同劑量單藥優(yōu)于PD-1單抗的藥效和良好的安全性。該分子目前在臨床前階段，克?；蚓哂型耆闹R產(chǎn)權。本文的通訊作者是克?；蛟缙谘邪l(fā)執行總監趙鐳博士，唯一通訊單位是克?；?。
克?；虬l(fā)表文章截圖?
原文鏈接：https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1369376
針對白介素-2（IL-2）為靶點(diǎn)的腫瘤免疫治療藥物開(kāi)發(fā)，近年屢遭不順，其可能的原因在于偏向性IL-2變體在偏向激動(dòng)IL-2Rβ（CD122）或IL-2Rα（CD25）的同時(shí)，打破了原有的Teff與Treg的免疫平衡，導致過(guò)度激活NK或Treg的副作用。其分子機理在于這些IL-2變體都會(huì )單獨結合IL-2Rβ或IL-2Rα，導致在很低的給藥劑量下便產(chǎn)生了副作用，即便搭載了靶向PD-1或CD8的抗體組成雙抗分子（如Roche的RO7284755），整體的給藥劑量仍然較低，在臨床或臨床前的設計中需要聯(lián)用靶向PD-L1的單抗才能體現藥效。因此，如何改造IL-2分子，使其完全沒(méi)有偏向性，既不單獨結合IL-2Rβ或IL-2Rα，又保留對IL-2Rβγ復合物的結合活性，成為能夠突破瓶頸的關(guān)鍵。具備這種功能的IL-2變體，有望搭配靶向T細胞表面受體（如PD-1）形成雙抗分子，有效提高給藥劑量并降低副作用，有望在單藥藥效中超越PD-1。
CGC-602分子中IL-2變體的“魔改”過(guò)程
為了實(shí)現上述功能，我們首先刪除了IL-2中與IL-2Rα結合的區域，用于去除IL-2Rα的偏向性。接著(zhù)，我們又將IL-2的剩余部分以剛性二級結構（α螺旋）為單位進(jìn)行重組拼接，構建一個(gè)小文庫，通過(guò)微調分子構象的方式去除IL-2Rβ的偏向性。最終篩選得到“魔改”后的IL-2的變體，具有不單獨結合IL-2Rβ或IL-2Rα，同時(shí)對IL-2Rβγ復合物結合常數（Kd）與野生型IL-2近似的IL-2v。
?野生型IL-2與“魔改”后的IL-2v的受體結合模式比較
在獨特功能的IL-2v加持下，CGC-602雙抗分子可以在PD-1單藥同等劑量下，保持良好的安全性。在CDX小鼠荷瘤模型中，CGC-602與PD-1單抗頭對頭相比展現了更好的抗腫瘤活性。
CGC-602分子具有既阻斷PD-1/L1，又順式激活PD-1陽(yáng)性T細胞IL-2通路的功能，在應對PD-1耐藥的場(chǎng)景中更有潛力。同時(shí)，該分子的設計和構建思路與傳統突變的策略完全不同，在專(zhuān)利保護方面更有優(yōu)勢（PCT/CN2023/070898，專(zhuān)利權人：克?；颍?。
CGC-602分子是克?；蜓邪l(fā)團隊在腫瘤免疫治療和蛋白工程進(jìn)化領(lǐng)域的一次源頭創(chuàng )新嘗試，目前該分子處于臨床前PCC階段。克?；蛘诜e極尋找合作方以合作開(kāi)發(fā)或對外授權的方式繼續該項目研究。
克?；蜓邪l(fā)團隊對腫瘤免疫細胞治療和蛋白工程進(jìn)化均有管線(xiàn)布局和平臺搭建，如目前在IIT階段的靶向CD70的CAR-NKT產(chǎn)品，及身兼多個(gè)國際合作項目的AAV衣殼定向進(jìn)化平臺VELPTM?？祟；驅⒁恢北性搭^創(chuàng )新的理念，堅持國際化，對標國際一流研發(fā)團隊，以細胞基因治療惠及患者。
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克?；蛴?016年成立于蘇州，是一家致力于開(kāi)發(fā)針對實(shí)體瘤和常見(jiàn)遺傳疾病細胞與基因治療的臨床階段公司。通過(guò)我們創(chuàng )新的技術(shù)平臺--包括通用型CAR-NKT平臺AIMS CAR-NKT和獨特的AAV技術(shù)平臺VELPTM，克睿實(shí)現了差異化的管線(xiàn)布局，引領(lǐng)源頭創(chuàng )新。通過(guò)國際化合作和對外授權，我們積極推動(dòng)新藥研發(fā)和商業(yè)化，旨在為全球未滿(mǎn)足醫療需求的病人提供有效的治療措施，致力于成為細胞與基因治療領(lǐng)域的標桿。