對于未來(lái)藥品的研發(fā)注意事項的分析
近幾年來(lái),抗痛風(fēng)創(chuàng )新藥的研發(fā)越來(lái)越熱,陸續有不同的項目進(jìn)入臨床。從臨床前到臨床階段的項目涵蓋了:
(1)黃嘌呤氧化酶抑制劑;
(2)URAT1抑制劑;
(3)分解尿酸的尿酸氧化酶類(lèi)似物;
(4)全新機制的藥品。
黃嘌呤氧化酶抑制劑的研發(fā)方向主要還是以非布司他母核為基礎修改的me too為主。2017年11月,依據CARES最終研究結果,美國FDA在藥物安全通信中警示,非布司他可能增加心臟相關(guān)死亡的風(fēng)險。2018年3月,新英格蘭醫學(xué)雜志全文發(fā)表了CARES研究結果。最終在2019年4月非布司他被FDA賦予增加死亡風(fēng)險的黑框警告。雖然非布司他是否確實(shí)有心血管風(fēng)險還有爭議,但非布司他在美國銷(xiāo)售額一年內暴跌90%說(shuō)明了這個(gè)藥已經(jīng)被事實(shí)上判處了死刑。由此可見(jiàn)非布司他的me too類(lèi)的項目考察的重點(diǎn)應該放在心血管毒性方面,而實(shí)事求是的說(shuō)早期臨床和臨床前數據對于心血管風(fēng)險的意義非常有限。
URAT1抑制劑是目前國內相對火熱的研發(fā)領(lǐng)域,國內的項目主要分為兩個(gè)派系的化合物:苯溴馬隆和雷西納德。額外說(shuō)一點(diǎn)國內不同的公眾號經(jīng)常有一些失實(shí)的觀(guān)點(diǎn),因為雷西納德在腎臟出現的嚴重不良反應和苯溴馬隆的使用禁忌,讓國內一些人對此靶點(diǎn)引發(fā)爭議。部分報道認為,URAT1抑制劑導致腎臟損傷風(fēng)險是不可避免的,是該靶點(diǎn)的先天缺陷。
這些文章首先搞錯了腎臟損傷的定義是,一般來(lái)說(shuō)臨床上腎臟損傷的標志是肌酐上升,這代表了腎臟功能的減弱。非常多的公眾號將用藥的禁忌/限制和藥品本身的副作用混為一談。
另外這些報道完全忽視了一個(gè)重要的事實(shí),那就是在雷西納德上市之前,URAT1抑制劑苯溴馬隆在全球痛風(fēng)治療已經(jīng)廣泛使用了50年,估計有幾千萬(wàn)人長(cháng)期使用過(guò)苯溴馬隆,除了有關(guān)其肝臟毒性的報道,并無(wú)腎臟損傷相關(guān)方面的報道。苯溴馬隆的缺陷更多的是在于肝臟毒性和CYP2C9的抑制性而導致藥物-藥物相互作用。甚至不少報道顯示,苯溴馬隆對腎臟有一定的保護作用。Hsu等對874名高尿酸血癥的慢性腎病患者完成了一項為期13年的研究,結果顯示,與別嘌醇和非布司他相比,苯溴馬隆在降低慢性腎病患者進(jìn)展至透析的風(fēng)險及降低血尿酸水平上,具有明顯的優(yōu)勢。
對于苯溴馬隆系列來(lái)說(shuō)關(guān)注的重點(diǎn)在于肝毒性的表現。苯溴馬隆化合物比較老舊,研究的相對深入。多篇文獻指出,苯溴馬隆的肝毒性主要來(lái)自于其3個(gè)對肝臟有毒性的雙醌代謝物,因此對于苯溴馬隆系列肝毒性的表現與化合物在人體內代謝的數據息息相關(guān)。新化合物的價(jià)值高低的關(guān)鍵在于長(cháng)期毒理中肝毒表現以及配套的化合物代謝數據是否完備。
雷西納德系列化合物來(lái)說(shuō),關(guān)注點(diǎn)應該首先放在新化合物腎毒性,其次在于活性。雷西納德動(dòng)物臨床前的長(cháng)期毒理數據可以看到,該藥對大鼠和猴子的腎臟都出現了嚴重的不良反應,如動(dòng)物血肌酐嚴重升高,腎臟重量下降等現象;更重要的一點(diǎn)就是發(fā)現腎臟有藥物引起的結晶沉積。與人類(lèi)不同,大鼠和猴子體內均有尿酸氧化酶,可以將尿酸進(jìn)一步氧化為易溶于水的尿囊素,使得動(dòng)物體內尿酸水平較低,不可能在腎臟出現尿酸鹽結晶沉積。因此,可以斷定雷西納德產(chǎn)生動(dòng)物腎毒性的原因并不是因為抑制URAT1而產(chǎn)生尿酸鹽結晶所導致,而是雷西納德藥物結構及其代謝產(chǎn)物本身的毒性所致。目前關(guān)于雷西納德腎毒性具體來(lái)源的研究并沒(méi)有清晰結果。從雷西納德3期臨床試驗數據可以看到,其腎臟不良事件除了血肌酐大幅升高和腎臟結晶外,還出現了急性腎功能衰竭的嚴重不良事件,但導致急性腎功能衰竭的原因并未闡述。由此可見(jiàn)對于雷西納德系列化合物來(lái)說(shuō)長(cháng)期給藥的腎毒性是項目?jì)r(jià)值高低的關(guān)鍵,畢竟痛風(fēng)病人潛在服藥周期是終生。此外雷西納德還有一個(gè)特點(diǎn)在于其藥效持續時(shí)間非常短,在病人一天一次給藥中可以清晰地看到病人血尿酸的波動(dòng)很大,這點(diǎn)同樣可能對于腎臟功能造成額外負面影響。
目前為止只有一個(gè)PEG修飾尿酸酶類(lèi)藥物上市Pegloticase。Pegloticase是一種重組蛋白,其結構類(lèi)似豬尿酸酶,輔以PEG修飾用于降低免疫原性和增加半衰期。Pegloticase體現出來(lái)的問(wèn)題在于:
(1)同時(shí)面臨數個(gè)致命性副作用的黑框警告,不幸的是副作用的原因同樣不甚清晰;
(2)臨床前與臨床數據表明92%的病人產(chǎn)生了特異性抗體,而且57%的病人多次注射后出現了體內降低尿酸效果減弱的現象。因為人體內不存在天然的尿酸酶,對于其他動(dòng)物來(lái)源的10kDa大小的四分體復雜蛋白來(lái)說(shuō),其免疫原性似乎是不可避免的;
(3)半衰期極不穩定,最短從8小時(shí)而最長(cháng)則超過(guò)10天。
新的尿酸酶的設計核心在于盡可能地減少副作用,降低免疫原性,穩定半衰期。此外目前尿酸酶獲批的適應癥是慢性通風(fēng),根據其銷(xiāo)售公司的估算僅能應用于約1%最嚴重的痛風(fēng)病人。未來(lái)尿酸酶作為末線(xiàn)療法若想獲得成功,還要取決于一二線(xiàn)口服藥物無(wú)法改善病人疾病的進(jìn)程。