普那布林作為選擇性免疫調節劑，能夠通過(guò)促使樹(shù)突狀細胞（DC）成熟加強抗原遞呈作用而激活抗原特異性T細胞，從而達到殺死腫瘤細胞的目的，而與PD-1/PD-L1單抗的聯(lián)用能進(jìn)一步加強此類(lèi)效果，所以普那布林+PD-1/PD-L1單抗+放化療的三聯(lián)免疫治療方案有望成為腫瘤免疫治療的敲門(mén)磚與鑰匙。
紐約-6月4日?萬(wàn)春醫藥（下稱(chēng)“公司”或“BeyondSpring”；NASDAQ：BYSI）是一家專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)新型免疫抗腫瘤療法的全球性制藥公司，宣布在MD安德森癌癥中心開(kāi)展的一項Ib/II期研究迎來(lái)了首例患者入組和給藥。這是繼近期普那布林聯(lián)合納武利尤單抗和伊匹木單抗用于治療小細胞肺癌的又一重磅三藥聯(lián)用臨床試驗，因為PD-1/PD-L1癌癥患者的耐藥問(wèn)題已經(jīng)逐漸浮現，而普那布林與檢查點(diǎn)抑制劑和放療聯(lián)合治療旨在解決這一未滿(mǎn)足的醫療需求。
這項由研究者發(fā)起的臨床試驗旨在評價(jià)普那布林、PD1/PD-L1抗體和放療三聯(lián)治療的安全性和耐受性。這一三聯(lián)治療方案在7種類(lèi)型的轉移性或局部晚期癌癥中進(jìn)行試驗，其中包括非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌、腎細胞癌、膀胱癌、黑色素瘤、默克爾細胞癌和高度微衛星不穩定性（MSI-H）癌癥（組織學(xué)類(lèi)型不限）。
普那布林是一種與微管結合的選擇性免疫調節劑（SIMBA），通過(guò)誘導樹(shù)突狀細胞成熟而激活腫瘤抗原特異性T細胞，從而以特定方式靶向識別癌細胞。在PD1/PD-L1治療中觀(guān)察到與免疫相關(guān)的敏感性降低，而普那布林有望緩解這一現象，故預計可以遏制PD1/PD-L1治療失敗后的疾病進(jìn)展，并增強免疫治療和放療的治療效果。萬(wàn)春醫藥在2020年6月召開(kāi)的AACR年會(huì )上展示了三聯(lián)治療概念，而“PD-1無(wú)應答腫瘤模型中的腫瘤縮小80%以上”為這一概念提供了數據支撐（《AACR2020年會(huì )報道：普那布林三聯(lián)I/O治療方案在PD-1抗體耐藥的腫瘤治療中獲得重大突破》，詳細數據附后）。此外，近期發(fā)表在《腫瘤學(xué)前沿》上的數據表明，普那布林可引發(fā)高強度的抗癌免疫應答。研究顯示，普那布林可誘導巨噬細胞極化并提高M(jìn)1型/M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞的比值，從而進(jìn)一步增強了自身的抗腫瘤免疫作用。
有效性研究：
o??在PD-1抗體單藥治療耐藥的乳腺癌動(dòng)物模型中，普那布林、PD-1抗體和放療三聯(lián)I/O治療方案達到了100%的腫瘤完全緩解。
遠端效應：?
o??在同一小鼠中評價(jià)了普那布林三聯(lián)治療對化療輻照和未輻照腫瘤（遠端效應）的抗癌作用時(shí)，結果顯示良好的遠端效應，說(shuō)明普那布林激活了全身抗癌免疫應答。值得注意的是，三聯(lián)治療組中未輻照腫瘤（遠端腫瘤）中的CD8 T細胞水平幾乎是PD-1抗體和放療單獨治療組的2倍。
MD安德森癌癥中心是世界公認的知名腫瘤專(zhuān)科醫院?！盎颊咴谥委熯^(guò)程中會(huì )對PD1/PD-L1抑制劑產(chǎn)生耐藥性，這一亟待滿(mǎn)足的醫療需求眼下正日益凸顯，高達50%左右的NSCLC患者在一線(xiàn)治療期間遇到了類(lèi)似問(wèn)題。PD1/PD-L1抑制劑是一類(lèi)高效抗癌藥物，本試驗的重要目的之一是讓這類(lèi)檢查點(diǎn)抑制劑得以繼續充分發(fā)揮療效?！盡D安德森癌癥中心副教授、本項Ib/II期臨床試驗的主要研究者Vivek Subbiah博士表示，“目前需要借助新的治療策略來(lái)扭轉這一不利趨勢。鑒于普那布林在誘導抗原遞呈方面的獨特機制，三聯(lián)治療方案或可有效提高藥物對腫瘤的靶向性，讓沒(méi)有其他治療選擇的患者從中獲益?！?/span>
患者將在第1周期接受放療（RT）、普那布林（30mg/m2）和PD1/PD-L1單抗三聯(lián)治療。本試驗的目標是讓PD1/PD-L1治療期間產(chǎn)生耐藥性的患者繼續接受原有的免疫療法，并通過(guò)三聯(lián)治療逆轉其對原有PD1療法的耐藥性。計劃在試驗中評價(jià)普那布林與5種PD1/PD-L1免疫治療藥物（avelumab、度伐利尤單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗和帕博利珠單抗）的聯(lián)用方案，并根據治療周期確定每種免疫治療藥物的確切劑量和給藥方案。
萬(wàn)春醫藥聯(lián)合創(chuàng )始人兼CEO黃嵐博士說(shuō)：“這一里程碑標志著(zhù)我們在普那布林這款管線(xiàn)藥物的持續研發(fā)之路上邁進(jìn)了關(guān)鍵的一步。能夠與MD安德森癌癥中心的全球知名腫瘤專(zhuān)家合作令我們備感榮幸，希望能借此為患者提供一種新的聯(lián)合治療方案，其可能會(huì )對患者的臨床結果產(chǎn)生深遠影響，并有望用于治療對檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的腫瘤患者?！?/span>
目前，普那布林在全球已經(jīng)完成了9項臨床試驗，其中圍繞CIN（中性粒細胞減少癥）適應癥完成了四項II、III期國際多中心臨床試驗，已經(jīng)申請中、美NDA；圍繞非小細胞肺癌適應癥的III期國際多中心臨床試驗已經(jīng)完成入組，預計今年第三季度公布試驗結果；此外，普那布林聯(lián)合納武利尤單抗和伊匹木單抗用于治療小細胞肺癌的I期臨床試驗順利完成，已于2021ASCO年會(huì )公布試驗結果。