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項目進(jìn)展 | 客觀(guān)緩解率逾80%！亞盛醫藥Bcl-2抑制劑APG-2575治療復發(fā)難治CLL/SLL顯現強勁潛力

| 2021年5月20日

|?中國蘇州和美國馬里蘭州羅克維爾市


致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥物的處于臨床階段的研發(fā)企業(yè)——亞盛醫藥（6855.HK）宣布，公司四項入選2021美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )的臨床研究的摘要已于近日在A(yíng)SCO官網(wǎng)公布。這四項研究涉及公司三個(gè)細胞凋亡管線(xiàn)品種，含兩項口頭報告。其中Bcl-2抑制劑lisaftoclax（APG-2575）的全球I期臨床研究成果顯示，APG-2575治療復發(fā)/難治性（R/R）慢性淋巴細胞白血病/ 小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)患者的客觀(guān)緩解率（ORR）達85.7%，并顯示良好的耐受性與安全性。此外，MDM2抑制劑Alrizomadlin （APG-115）聯(lián)合帕博利珠單抗應用于經(jīng)免疫腫瘤藥物治療失敗的不可切除/轉移性黑色素瘤或晚期實(shí)體瘤患者的II期臨床研究表現出良好的前景。數據顯示，APG-115聯(lián)合帕博利珠單抗治療對PD-1 / PD-L1抑制劑耐藥黑色素瘤患者的疾病控制率（DCR）達60.9％，其中客觀(guān)緩解率（ORR）達到17.4％。


這兩項研究的最新進(jìn)展將在于2021年6月4日至8日舉辦的ASCO 年會(huì )上以口頭報告形式進(jìn)一步展示。亞盛醫藥入選2021 ASCO 年會(huì )的其他兩項臨床研究包括APG-115單藥或聯(lián)合鉑類(lèi)化療治療野生型唾液腺癌患者的I/II期臨床研究和pelcitoclax (APG-1252) 聯(lián)合紫杉醇治療R/R小細胞肺癌的Ib/II期臨床研究。


“APG-2575是全球第二個(gè)，國內首個(gè)看到明確療效的Bcl-2抑制劑。將在2021 ASCO 年會(huì )上展示的數據則再次表明，APG-2575為R/R CLL和其他血液惡性腫瘤患者提供了一種療效確切、安全性更好、且給藥方案更便捷友好的治療方案；此外，APG-115是亞盛醫藥細胞凋亡產(chǎn)品管線(xiàn)的重要在研品種，在晚期實(shí)體瘤治療方面具有較大潛力，APG-115聯(lián)合帕博利珠單抗的臨床研究顯示出良好的前景，這或將在未來(lái)為實(shí)體瘤患者帶來(lái)新的治療選擇”亞盛醫藥首席醫學(xué)官翟一帆表示：“我們將在此次ASCO 年會(huì )展出的多項臨床研究成果體現了亞盛醫藥在細胞凋亡領(lǐng)域新藥研發(fā)與臨床開(kāi)發(fā)的全面推進(jìn)。未來(lái)，我們將進(jìn)一步加快全球層面的臨床開(kāi)發(fā)步伐，期待能早日惠及中國乃至全球的患者?！?/span>


亞盛醫藥入選2021 ASCO 年會(huì )的研究摘要如下：


First-in-human study of lisaftoclax (APG-2575), a novel Bcl-2 inhibitor (Bcl-2i), in patients (pts) with relapsed/refractory (R/R) CLL and other hematologic malignancies (HMs)

新型Bcl-2抑制劑APG-2575治療R/R CLL及其他HMs患者的首次人體試驗


  • 展示形式：口頭報告

  • 摘要編號：#7502

  • 時(shí)間：北京時(shí)間 2021.6.7，23:30 - 02:30 / 美東時(shí)間 2021.6.7，11:30 - 14:30

  • 專(zhuān)場(chǎng)：Hematologic Malignancies—Lymphoma and Chronic Lymphocytic Leukemia（血液惡性腫瘤-淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血?。?/span>

  • 核心要點(diǎn)：

  • 這項首次在人體進(jìn)行的全球I期臨床研究評估了APG-2575在R/R CLL和其他HMs患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、藥效動(dòng)力學(xué)（PD）、療效和最大耐受量（MTD）/II期研究推薦劑量（RP2D）。APG-2575每日口服一次，28天為一個(gè)周期。CLL患者或腫瘤溶解綜合征(TLS)中/高風(fēng)險患者通過(guò)每日劑量遞增達到指定劑量。

  • 截至2021年1月7日，35例患者被納入研究，接受APG-2575 20-1200mg治療，他們的既往中位治療線(xiàn)數（范圍）為2（1-13），被診斷為R/R CLL/SLL（n=15）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）（n=6）、濾泡性淋巴瘤（FL）（n=5）、華氏巨球蛋白血癥（WM）（n=4），以及急性髓系白血?。ˋML）、套細胞淋巴瘤（MCL）、彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、骨髓增生異常綜合征（MDS）或毛細胞白血?。℉CL）（分別n=1）。

  • APG-2575耐受性良好，不良事件可控。在最高劑量1200mg仍未觀(guān)察到劑量限制毒性（DLT），未達到MTD，無(wú)臨床或實(shí)驗室TLS報告。在被觀(guān)察到的任何級別治療相關(guān)不良事件（TRAEs）中，發(fā)生率大于10%的血液學(xué)TRAEs包括中性粒細胞減少和貧血，非血液學(xué)TRAEs包括疲乏、腹瀉和惡心。

  • 14例可評估的R/R CLL/SLL患者中有12例獲得部分緩解（PR），ORR為85.7%，中位（范圍）反應時(shí)間為3（2-7）個(gè)治療周期。在A(yíng)PG-2575劑量低至20mg/天時(shí)即可觀(guān)察到淋巴細胞絕對計數（ALC）降低。

  • 初步PK結果顯示，APG-2575的暴露量從20mg到1200mg逐漸增加（平均半衰期：4-5小時(shí)）。在BH3表達譜上，APG-2575迅速觸發(fā)CLL/SLL患者樣本中BCL-2復合物的變化，這與臨床上ALCs的快速降低表現一致。

  • 結論：有效性和安全性數據表明，Bcl-2抑制劑APG-2575為R/R CLL/SLL患者和其他HMs患者提供了一種卓有潛力的替代治療方案，其每日劑量遞增方案對患者更友好。


Preliminary results of a phase II study of alrizomadlin (APG-115), a novel, small-molecule MDM2 inhibitor, in combination with pembrolizumab in patients (pts) with unresectable or metastatic melanoma or advanced solid tumors that have failed immuno-oncologic (I-O) drugs

APG-115聯(lián)合帕博利珠單抗應用于經(jīng)免疫腫瘤藥物治療失敗的不可切除/轉移性黑色素瘤或晚期實(shí)體瘤患者的II期臨床研究初步結果


  • 展示形式：口頭報告

  • 摘要編號：#2506

  • 時(shí)間：北京時(shí)間 2021.6.8，03:00 - 06:00 / 美東時(shí)間 2021.6.7，15:00 - 18:00

  • 專(zhuān)場(chǎng)：Developmental Therapeutics—Immunotherapy（新興療法-免疫療法）

  • Session Track: Developmental Therapeutics—Immunotherapy

  • 核心要點(diǎn)：

  • 這是一項在美國進(jìn)行的開(kāi)放、多中心的II期研究，旨在評估APG-115聯(lián)合帕博利珠單抗在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、PK、PD和抗腫瘤活性。

  • 截至2020年12月25日，共有84例患者被納入II期研究。APG-115 根據RP2D劑量150毫克隔日口服一次，并與帕博利珠單抗聯(lián)用。此項研究共有6個(gè)研究隊列，分別為：PD-1 / PD-L1抑制劑耐藥的黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌；常規治療失敗的惡性周邊神經(jīng)腱鞘瘤（MPNST）、脂肪肉瘤和ATM突變型實(shí)體瘤。

  • 療效觀(guān)察顯示：

PD-1 / PD-L1抑制劑耐藥的黑色素瘤隊列(n=26)：5例葡萄膜（眼）黑色素瘤患者中有1例確認為PR；5例粘膜黑色素瘤患者2例PR（1例確認+ 1例未確認）；11例皮膚黑色素瘤患者1例PR（已確認）。黑色素瘤隊列的ORR達到17.4％（4/23），DCR為 60.9％（14/23）。

MPNST隊列（n=3): 1例持續PR（未確認）。

在PD-1 / PD-L1抑制劑耐藥的NSCLC (n=14)和尿路上皮癌 (n=5）隊列中，分別有1例確認PR 。

  • 在被觀(guān)察到的任何級別治療相關(guān)不良事件（TRAEs）中，發(fā)生率大于10%的TRAEs有惡心、血小板減少、嘔吐、疲乏、食欲下降、腹瀉、中性粒細胞減少和貧血。

  • 結論：APG-115聯(lián)合帕博利珠單抗的耐受性良好，或可恢復對腫瘤免疫藥物耐藥或不耐受的患者的抗腫瘤作用。


Trial in progress: A phase I/II trial of novel MDM2 inhibitor alrizomadlin (APG-115), with or without platinum chemotherapy, in patients with p53 wild-type salivary gland carcinoma

APG-115單藥或聯(lián)合鉑類(lèi)化療治療p53野生型唾液腺癌患者的I/II期臨床研究


  • 展示形式：壁報展示

  • 摘要編號：#TPS6094

  • 時(shí)間：北京時(shí)間 2021.6.4，21:00 / 美東時(shí)間 2021.6.4，09:00

  • 專(zhuān)場(chǎng)：Head and Neck Cancer（頭頸癌）

  • 核心要點(diǎn)：

  • 這是一項在美國進(jìn)行的開(kāi)放標簽、多中心、I/II期研究，旨在評估APG-115單藥或聯(lián)合鉑類(lèi)化療對p53野生型涎腺癌患者的安全性、DLT、MTD和抗腫瘤活性。

  • 本研究分為兩部分：

第一部分：雙臂隨機對照研究（患者按1:2分配，n=42）

A組：APG-115單藥治療（n=14）

B組：APG-115 +卡鉑（n=28）

第二部分：?jiǎn)伪垩芯?采用第一部分較有前途的治療方案A或B，n=20）研究終點(diǎn)：

DLT：基于治療前6周（2個(gè)周期）內與藥物相關(guān)的3至5級TRAEs（根據NCI CTCAE v5.0)

MTD：基于相同治療期間的DLT

ORR：已確認持續最長(cháng)達12個(gè)月的完全或部分緩解的患者比例（根據RECIST v1.1）

  • 該研究計劃招募42例患者。截至2021年1月27日，已有11例患者入組。


Trial in progress: A multicenter phase Ib/II study of pelcitoclax (APG-1252) in combination with paclitaxel in patients with relapsed/refractory small-cell lung cancer (R/R SCLC)

APG-1252聯(lián)合紫杉醇治療復發(fā)/難治性小細胞肺癌（R/R SCLC）的多中心Ib/II期臨床研究


  • 展示形式：壁報展示

  • 摘要編號：#TPS8589

  • 時(shí)間：北京時(shí)間 2021.6.4，21:00 / 美東時(shí)間 2021.6.4，09:00

  • 專(zhuān)場(chǎng)：Lung Cancer—Non-Small Cell Local-Regional/Small Cell/Other Thoracic Cancers（肺癌-非小細胞局部-區域性/小細胞/其他胸腔腫瘤）

  • 核心要點(diǎn)：

  • 這是一項開(kāi)放標簽、多中心的Ib /II期研究，旨在評估APG-1252聯(lián)合紫杉醇在經(jīng)治的SCLC患者的安全性和初步療效。

  • 該研究以21天為一個(gè)周期，APG-1252分別在第1、8和15天通過(guò)靜脈注射給藥，紫杉醇以80mg/m2的固定劑量在第1天和第8天給藥。

  • Ib期研究的主要終點(diǎn)是MTD和RP2D。II期研究以ORR為主要終點(diǎn)，將使用Simon兩階段設計評估此聯(lián)合療法的療效，其他研究終點(diǎn)包括PK、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。

  • 該研究計劃招募58例患者。截至2021年2月8日，已有15例患者入組。


關(guān)于A(yíng)PG-2575

APG-2575是亞盛醫藥自主研發(fā)的的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，通過(guò)選擇性抑制Bcl-2蛋白來(lái)恢復腫瘤細胞程序性死亡機制（細胞凋亡），從而殺死腫瘤，擬用于治療多種血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤。APG-2575是首個(gè)在中國進(jìn)入臨床階段的、本土研發(fā)的Bcl-2選擇性抑制劑。目前該藥物已獲得美國、中國、澳大利亞多項Ib/II期臨床試驗許可，正在全球同步推進(jìn)多個(gè)血液腫瘤適應癥的臨床開(kāi)發(fā)。


關(guān)于A(yíng)PG-115

APG-115是亞盛醫藥自主的一種口服、高選擇性的小分子MDM2抑制劑，對MDM2具有高度結合親和力，通過(guò)阻斷MDM2-p53相互作用從而恢復p53腫瘤抑制活性。APG-115是首個(gè)在中國進(jìn)入臨床階段的MDM2-p53抑制劑，已在中國、美國和澳大利亞展開(kāi)多項治療實(shí)體瘤及血液腫瘤的臨床研究。


關(guān)于A(yíng)PG-1252

APG-1252是亞盛醫藥自主研發(fā)的Bcl-2/Bcl-xL雙靶點(diǎn)抑制劑，可通過(guò)選擇性抑制Bcl-2及Bcl-xL蛋白恢復細胞凋亡。目前在中國、美國、澳大利亞開(kāi)展多項單藥或聯(lián)合治療小細胞肺癌、非小細胞肺癌等晚期腫瘤的Ib/II期臨床試驗。


關(guān)于亞盛醫藥

亞盛醫藥是一家立足中國、面向全球的處于臨床開(kāi)發(fā)階段的原創(chuàng )新藥研發(fā)企業(yè)，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥物。2019年10月28日，亞盛醫藥在香港聯(lián)交所主板掛牌上市，股票代碼：6855.HK。


亞盛醫藥擁有自主構建的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設計平臺，處于細胞凋亡通路新藥研發(fā)的全球最前沿。公司已建立擁有8個(gè)已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的1類(lèi)小分子新藥產(chǎn)品管線(xiàn)，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等細胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白的抑制劑；新一代針對癌癥治療中出現的激酶突變體的抑制劑等，為全球唯一在細胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白領(lǐng)域均有臨床開(kāi)發(fā)品種的創(chuàng )新公司。目前公司正在中國、美國、澳大利亞及歐洲開(kāi)展40多項I/II期臨床試驗。用于治療耐藥性慢性髓性白血病的核心品種HQP1351已在中國遞交新藥上市申請，并獲納入優(yōu)先審評和突破性治療品種。該品種還獲得了美國FDA審評快速通道及孤兒藥認證資格。截至目前，公司共有4個(gè)在研新藥獲得11項FDA孤兒藥資格認證。


前瞻性聲明

本文所作出的前瞻性陳述僅與本文作出該陳述當日的事件或資料有關(guān)。除法律規定外，于作出前瞻性陳述當日之后，無(wú)論是否出現新資料、未來(lái)事件或其他情況，我們并無(wú)責任更新或公開(kāi)修改任何前瞻性陳述及預料之外的事件。請細閱本文，并理解我們的實(shí)際未來(lái)業(yè)績(jì)或表現可能與預期有重大差異。本文內所有陳述乃本文章刊發(fā)日期作出，可能因未來(lái)發(fā)展而出現變動(dòng)。