2020年，新冠疫情肆虐，世界仿佛按下了暫停鍵，新藥研發(fā)的腳步卻未因此而休止?？祁Ｎò脖兄?zhù)一貫的原則，于2021年3月初連續第七年發(fā)布《最值得關(guān)注的藥物預測》報告，為您預測即將在2021年上市，并可能在五年內成為重磅炸彈的重點(diǎn)藥物。
在科睿唯安3月24日舉辦的在線(xiàn)研討會(huì )中，我們很榮幸再次邀請到微境生物創(chuàng )始人兼首席執行官謝雨禮博士作為點(diǎn)評嘉賓，與科睿唯安資深咨詢(xún)顧問(wèn)趙宇薇女士一起對報告進(jìn)行詳細解析，掃描文末海報二維碼即可在線(xiàn)觀(guān)看點(diǎn)播回放...
最值得關(guān)注的藥物預測
? Aducanumab
? Bimekizumab
? Relugolix Relugolix
? Vericiguat
? ?Relugolix
（TAK-385；Orgovyx；Relumina）
腫瘤領(lǐng)域 - 前列腺癌
生殖系統疾病 - 子宮內膜異位癥和子宮肌瘤
“Relugolix可能會(huì )徹底顛覆目前的治療模式。一項回顧性研究發(fā)現Relugolix與費蒙格合用可降低心血管毒性。給予激動(dòng)劑會(huì )增加心臟病發(fā)作和心源性死亡的風(fēng)險，但費蒙格可降低這種風(fēng)險?？诜卓箘┞?tīng)起來(lái)很神奇。我認為并不是每名患者都可使用relugolix，因為它比目前的其他藥物更昂貴。雖然許多男性患者更愿意每3個(gè)月或6個(gè)月接受一次注射，而不愿每日口服一次片劑，但對于那些發(fā)生過(guò)心血管事件或患有高危心臟病的患者而言，我認為他們可能會(huì )覺(jué)得選擇口服藥物實(shí)際上更節省錢(qián)”。
——英國腫瘤內科醫生
前列腺癌是全球男性第二大常見(jiàn)惡性腫瘤，預期2019～2029年期間前列腺癌確診患者人數的年復合增長(cháng)率將達到1.5%?，導致可使用藥物治療的患者人數增加；’全球約有1,300多萬(wàn)名15～54歲的女性已確診患有或疑似患有子宮內膜異位癥，在確診為子宮內膜異位癥的女性中，60%以上的患者接受藥物治療；全球約有50多萬(wàn)名20～54歲的女性患有子宮肌瘤，子宮切除術(shù)是目前唯一確定能夠治愈子宮肌瘤的方法，但也會(huì )導致患者永久喪失生育能力。對于這些幾乎沒(méi)有有效治療選擇的患者而言，新藥很有可能對他們的臨床結局和生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。盡管Relugolix其在長(cháng)期使用的女性患者中可引起雌激素水平降低的副作用，患者需要慎用并可能對副作用進(jìn)行管理，但它仍是可供患者選擇的有效口服藥物。預期2025年的銷(xiāo)售額達14.8億美元。?由武田制藥及其被許可方Myovant Sciences、輝瑞公司、ASKA Pharmaceutical有限公司以及Gedeon Richter公司共同開(kāi)發(fā) ；? 在美國獲批用于治療前列腺癌（2020年12月）；? 正在澳大利亞、巴西、加拿大、歐洲、日本、中國大陸、新西蘭、韓國和中國臺灣進(jìn)行多國/地區的III期（HERO）試驗。? 正在澳大利亞、加拿大、日本、新西蘭、南非、南美洲和美國進(jìn)行III期試驗。? 在日本獲批用于治療子宮肌瘤（2019年2月）；? 其MAA/NDA申請正在接受EMA和美國FDA審批 ；? 正在巴西、智利和南非進(jìn)行III期試驗。? 主要的一線(xiàn)治療藥物：雄激素剝奪治療藥物，包括睪丸切除術(shù)、GnRH激動(dòng)劑和GnRH拮抗劑，這幾種治療方法可分別單獨用藥或與化療、放療或雄激素拮抗劑聯(lián)合使用；?
? 主要競品：亮丙瑞林（GnRH激動(dòng)劑）、費蒙格（GnRH拮抗劑）；? 其他類(lèi)型的藥物：化療藥物、免疫治療藥物、靶向骨轉移的藥物和PARP抑制劑 ；? 處于晚期開(kāi)發(fā)階段、跨越多種類(lèi)型藥物（包括新類(lèi)別）的動(dòng)態(tài)產(chǎn)品管線(xiàn)，包括針對大量可使用藥物治療的激素敏感性前列腺癌和去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的患者開(kāi)發(fā)的、可為藥物開(kāi)發(fā)商帶來(lái)顯著(zhù)獲益的新型藥物。前列腺癌患者將從靶向具有新MOA的預測性生物標志物，并可預防或延緩前列腺癌進(jìn)展為CRPC、且療效更高的治療藥物中獲益。
“持續服用避孕藥可以幫助大多數患者緩解子宮內膜異位癥相關(guān)疼痛。GnRH拮抗劑很可能作為避孕藥后的二線(xiàn)治療藥物，并且有望長(cháng)期使用”。
——美國婦科醫生
關(guān)于子宮內膜異位癥藥物市場(chǎng)
? 艾拉戈克（Orilissa）是一種口服GnRH拮抗劑，是美國FDA批準（2018年8月）的首款也是唯一一款治療子宮內膜異位癥相關(guān)疼痛的藥物；
? 手術(shù)選擇：切除或消融、子宮卵巢切除術(shù) ?子宮內膜異位癥相關(guān)疼痛的一線(xiàn)治療藥物：激素類(lèi)避孕藥和非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAID）；? 子宮內膜異位癥相關(guān)疼痛的二線(xiàn)治療藥物：GnRH激動(dòng)劑（例如，亮丙瑞林）；? 大量接受藥物治療的患者是藥物開(kāi)發(fā)商開(kāi)發(fā)新療法的一個(gè)相當可觀(guān)的目標人群。對于子宮內膜異位癥相關(guān)疼痛，目前很少有安全且可長(cháng)期使用的藥物，特別非激素類(lèi)或非侵入性治療方法。許多藥物可引起不良的絕經(jīng)期樣副作用，如潮熱、頭痛和惡心。由于越來(lái)越多的女性將生育年齡推遲到中年時(shí)期，因此患者對保留子宮的治療方法也有需求。
“我認為與通常必須注射的激動(dòng)劑相比，GnRH拮抗劑唯一真正的好處是，患者可以口服。所以，我認為這是此類(lèi)拮抗劑真正的益處”。
——英國婦科醫生
? Elagolix（Oriahnn）：美國FDA批準（2020年6月）的首款也是唯一一款治療子宮肌瘤的GnRH拮抗劑 ；? 子宮肌瘤的基礎治療藥物：激素類(lèi)避孕藥、GnRH激動(dòng)劑、氨甲環(huán)酸、NSAID、亮丙瑞林和烏利司他（僅在歐洲上市）；? 手術(shù)治療選擇：子宮切除術(shù)、子宮肌瘤切除術(shù)和微創(chuàng )手術(shù)，如子宮動(dòng)脈栓塞、子宮內膜切除術(shù)和子宮內膜消融術(shù)。目前很少有安全以及可長(cháng)期使用的子宮肌瘤治療方法，一旦停止治療，肌瘤即可反彈性生長(cháng)。目前，患者可依賴(lài)的藥物均為安全但療效較差、或有效但安全性不佳，或可引起類(lèi)似絕經(jīng)期的副作用，包括潮熱、頭痛和惡心。由于越來(lái)越多的女性將生育年齡推遲到中年時(shí)期，因此患者對保留子宮的治療方法也有需求。
該藥有望用于三種適應癥，這可增加其研發(fā)成功的機會(huì )。與注射用（每3個(gè)月用藥1次）GnRH激動(dòng)劑的競品相比，口服制劑（每日用藥1次）更具優(yōu)勢，包括使用方便和副作用更容易管理。由于Relugolix已在臨床試驗中顯示出有效性且相對安全，因此，它為使用藥物治療該病提供了另一種治療選擇，患者有可能無(wú)需手術(shù)治療或可延遲手術(shù)治療。
? 對于有效藥物治療選擇較少的子宮肌瘤和子宮內膜異位癥女性患者，Relugolix由于具有有效性且用藥方便，因而是一種頗具前景的藥物。然而，由于GnRH拮抗劑可引起雌激素水平降低的副作用（包括骨質(zhì)流失），因此，其長(cháng)期使用受到限制；?? 作為第二款在美國上市用于治療子宮內膜異位癥和子宮肌瘤的GnRH拮抗劑，Relugolix將與艾伯維研發(fā)的Orilissa/Oriahnn進(jìn)行競爭，后者在2020年的總銷(xiāo)售額為1.25億美元；
? 雖然該藥將首先在歐盟上市，但它的商業(yè)機會(huì )較??；? 盡管該藥作為首款也是唯一一款獲批用于治療前列腺癌的GnRH拮抗劑，但由于面臨來(lái)自已上市的GnRH激動(dòng)劑和費蒙格（注射用GnRH拮抗劑）的激烈競爭，該藥在前列腺癌市場(chǎng)的份額不會(huì )太大，并且預期仿制藥替代品的進(jìn)入將會(huì )進(jìn)一步縮減其銷(xiāo)售額。由于一線(xiàn)藥物已在市場(chǎng)中形成穩固地位，同時(shí)臨床醫生因其潛在的長(cháng)期副作用而不愿開(kāi)具處方，該藥的3種適應癥可能需要較長(cháng)時(shí)間才能占據市場(chǎng)。
圖3：Cortellis數據預測Relugolix將在歐盟獲得第二次批準
來(lái)源：藥物研發(fā)時(shí)程和成功率預測
（截至2021年1月26日的預測數據）
? Vericiguat?
(?BAY-1021189；MK-1242；Verquvo）
“Relugolix可能會(huì )徹底顛覆目前的治療模式。一項回
“Vericiguat的目標人群是風(fēng)險較高的患者人群。我認為已有數據并不能支持將該藥廣泛應用于治療所有的心力衰竭患者，但我認為該藥對于那些標準療法治療無(wú)效，并且因心力衰竭惡化而需要住院治療的患者帶來(lái)了希望”。
——美國心臟病科醫生
預計2030年美國的心力衰竭患病率將增加25%,?30%的HFrEF患者將在3個(gè)月內再次住院接受治療.這種新型藥物是市場(chǎng)上首款專(zhuān)門(mén)針對射血分數降低（HFrEF）的慢性心力衰竭高風(fēng)險患者開(kāi)發(fā)的治療藥物，此類(lèi)患者通常被排除在其他HFrEF治療藥物的臨床試驗之外, 預期2025年的銷(xiāo)售額達12.1億美元。? 由Bayer AG和默沙東公司共同開(kāi)發(fā) ；? 可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶刺激劑 ；? 該藥在美國獲批的適應癥是治療因心力衰竭（HF）而住院治療或接受門(mén)診靜脈注射利尿劑治療后的成人慢性HFrEF患者（2021年1月獲批）；? 其MAA/NDA申請目前正在接受EMA、PMDA和中國國家藥品監督管理局（NMPA）審批；? 該市場(chǎng)中有多種有效的治療選擇，現已飽和且競爭激烈，幾十年來(lái)充斥著(zhù)高度仿制的藥物；? 最近獲批用于治療HFrEF的主要新藥包括2015年獲批的Entresto（沙庫巴曲/纈沙坦）和2020年獲批的Farxiga（達格列凈）；? 提供差異化治療是新上市藥物獲得成功的必要條件。HF的死亡率、發(fā)病率和住院率仍較高。HFrEF病情惡化的患者發(fā)生再次住院治療和死亡的風(fēng)險最高，并且目前缺乏經(jīng)評估后認為對該亞群患者具有特異性療效的治療藥物。
VICTORIAIII期臨床試驗結果表明，該藥在重度HFrEF惡化患者中顯示出住院率明顯降低，心血管疾病死亡率也有所降低的趨勢，使其在美國獲批用于治療HFrEF。對于這些患者而言，減少住院治療和降低心血管疾病死亡率的需求仍未得到滿(mǎn)足。由于Vericiguat的作用機制與既有的HF治療藥物存在差異，因此醫生可將其作為附加治療藥物為患者開(kāi)具，且產(chǎn)生嚴重副作用的風(fēng)險較小。在慢性HF患者中，最常見(jiàn)的住院后治療為換用不同藥物或啟用新藥治療，與病情穩定的患者應啟用的藥物相比，預期Vericiguat的市場(chǎng)份額將加速增長(cháng)，尤其是考慮到其用藥方便、每日1次口服給藥和給藥容易等特點(diǎn)。
? Vericiguat的新作用機制應使其成為既有療法的附加治療藥物，并減少典型的低成本HF治療藥物對其造成的直接競爭；? 該藥可能會(huì )在高危HFrEF患者中找到利基市場(chǎng)，成為所有治療選擇中受歡迎的一款附加治療藥物，并為這些患者增加治療選擇。
來(lái)自既有的一線(xiàn)藥物的競爭、目標患者人群有限以及支付方對報銷(xiāo)政策的猶豫不決可能導致Vericiguat獲得市場(chǎng)份額的進(jìn)程緩慢，并可影響其“重磅炸彈”地位。圖4：Cortellis數據預測，Vericiguat將同時(shí)在日本和歐盟獲得第二次批準
來(lái)源：藥物研發(fā)時(shí)程和成功率預測
（截至2021年1月26日的預測數據）
預防和治療SARS-CoV-2感染仍然是終結COVID-19疫情的首要任務(wù)。然而，在首次聽(tīng)說(shuō)該病毒1年多后，我們面臨的問(wèn)題似乎比答案更多，例如，什么是最佳疫苗接種策略？變幻莫測的政治環(huán)境將對疫苗的分銷(xiāo)和上市帶來(lái)哪些影響？我們是否有能力生產(chǎn)足夠全球人口接種的疫苗？疫苗接種后的免疫保護期將持續多久？疫苗對新毒株是否有效？我們是否必須像對待流感一樣，每年對疫苗進(jìn)行調整？類(lèi)似問(wèn)題還有很多。由于多種原因，很難回答這些問(wèn)題。幾乎每天都會(huì )獲得新的信息和數據。各國的反應和應對策略各均不相同，公眾對疫苗上市的輿論會(huì )影響政府在“疫苗競賽”中使用的策略，非藥物干預策略（如社交隔離、病毒檢測及接觸者追蹤）的有效性取決于政府的政策和公民行為。有一點(diǎn)可以肯定：成功將取決于持續的反應和合作。解決方案可能并不是僅僅研發(fā)一種疫苗，而是制定一種疫苗接種策略，將快速轉向新毒株（如mRNA和病毒載體疫苗可以做到）和不同的地理情況的需求考慮在內。強生公司研發(fā)的疫苗為發(fā)展中國家的患者提供了治療機會(huì )，在這些國家，強生公司的這種一針疫苗由于無(wú)需使用廣泛冷鏈運輸而適用于在基礎設施有限的地區使用。此外，有效的治療方案對于需要緊急治療的患者至關(guān)重要。建立合作伙伴關(guān)系，例如賽諾菲宣布計劃生產(chǎn)BioNTech/輝瑞公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的疫苗，對確保疫苗的生產(chǎn)能力至關(guān)重要。輝瑞和Moderna公司的mRNA疫苗獲批以及在醫療設施方面的相關(guān)投資，將使疫苗生產(chǎn)技術(shù)能夠應用于其他領(lǐng)域，如最近宣布的mRNA流感疫苗。
在本章節中，我們對截至2021年2月10日獲得緊急使用授權/有條件批準的疫苗進(jìn)行了回顧。我們將對強生和阿斯利康等近期候選公司的進(jìn)展情況進(jìn)行監測。如需獲得SARS-CoV-2疫苗和治療藥物開(kāi)發(fā)競爭方面的全面報道，請訪(fǎng)問(wèn)BioWorld。??多個(gè)國家授予緊急使用授權/有條件上市許可；? 正在巴西、智利、哥倫比亞、日本、中國大陸（分許可給深圳康泰生物制品公司）、秘魯、俄羅斯、南非和美國進(jìn)行III期臨床試驗；? 韓國疾病預防控制局（KDCA）正在對其緊急使用授權申請進(jìn)行審評。該疫苗耐受性良好，易于分發(fā)，可在冰箱溫度下儲存，且注射方便，但對其有效性存在一些擔憂(yōu)：按注射方案接種時(shí)，有效性低至59.5%，而按照未納入計劃方案的初始-加強接種方案接種時(shí)，其有效性高達90%。缺乏老年患者（>55歲）的數據。
*授予緊急使用授權的國家：
? 多個(gè)國家授予緊急使用授權/有條件上市許可；? 正在阿根廷、埃及、約旦和秘魯進(jìn)行III期臨床試驗。已與10多個(gè)國家簽訂了采購合同，包括阿爾及利亞、阿根廷、巴西、埃及、印度尼西亞、馬來(lái)西亞、墨西哥、摩洛哥、巴基斯坦、秘魯、塞內加爾、泰國、土耳其和烏克蘭。
該疫苗易于分發(fā)和儲存。據報告，該疫苗在方案接種時(shí)，有效性可達79%，但其成本較低，可能對低收入國家有吸引力。
? 多個(gè)國家授予緊急使用授權/有條件上市許可；? 正在多個(gè)國家進(jìn)行III期臨床試驗。該疫苗易于分發(fā)和儲存。有效性仍有待確定，巴西報告的有效率低至50%，但根據報告，該疫苗可100%減少因COVID-19發(fā)生的住院治療和最嚴重的癥狀。
*授予緊急使用授權的國家：
?Gam-COVID-Vac
?兩針接種的異種重組腺病毒疫苗
Sputnik V疫苗；Gamaleya科學(xué)研究所
? 多個(gè)國家授予緊急使用授權/有條件上市許可；? 正在白俄羅斯、阿拉伯聯(lián)合酋長(cháng)國、委內瑞拉和印度進(jìn)行III期臨床試驗。該疫苗耐受性良好，注射方便；據報告，根據方案給藥時(shí)，有效性可達91.6%，但必須在冷凍儲存。
?mRNA-1273
?兩針接種的以脂質(zhì)納米顆粒為載體的RNA疫苗
Moderna Therapeutics/NIAID
? 多個(gè)國家授予緊急使用授權/有條件上市許可該疫苗耐受性良好，易于分發(fā)，可在冰箱溫度下儲存，且易于給藥；據報告，根據方案給藥時(shí)，其有效性可達94%。
*授予緊急使用授權的國家：
?Tozinameran
?兩針接種的以脂質(zhì)納米顆粒為載體的RNA疫苗
Comirnaty；BioNTech SE/輝瑞公司
? 首創(chuàng )的脂質(zhì)納米顆粒載體疫苗；? 多個(gè)國家授予緊急使用授權/有條件上市許可；? 中國大陸正在進(jìn)行I期臨床試驗（分許可給上海復星制藥[集團]有限公司）；? 阿根廷、巴西、南非和土耳其正在進(jìn)行III期臨床試驗；? 日本PMDA正在對其緊急使用授權申請進(jìn)行審評。該疫苗耐受性良好，易于給藥；據報告，根據方案給藥時(shí)，有效性可達95%，但需要在超冷鏈中儲存。
COVID-19勢必將對未來(lái)的藥物開(kāi)發(fā)產(chǎn)生或好或壞的影響
這一顯著(zhù)的轉變部分反映了制藥行業(yè)和監管機構為加速研發(fā)速度而進(jìn)行了重大變革。從這些變革中吸取經(jīng)驗可能會(huì )影響生物制藥的研發(fā)和商業(yè)化策略，其益處已遠遠超出COVID-19大流行產(chǎn)生的直接危機，這些益處包括：? 縮短了臨床試驗的進(jìn)程：為應對目前的緊迫形式，監管機構和藥物開(kāi)發(fā)商需要對傳統的序貫式的臨床試驗開(kāi)展模式進(jìn)行重新思考，不再進(jìn)行多項重疊的試驗和按順序進(jìn)行不同階段的試驗。一些使得制藥公司能在數年到數月間開(kāi)發(fā)出安全疫苗的因素具有疫苗特異性，例如mRNA和其他載體疫苗的開(kāi)發(fā)，以及最近我們對病毒和免疫學(xué)知識的深入理解。其他因素可能會(huì )影響小分子和大分子治療藥物的開(kāi)發(fā)。?
? 投資激增：盡管世界經(jīng)濟形勢動(dòng)蕩不安，但去年全球對生物技術(shù)公司的投資飆升至近1,340億美元1，而生物制藥公司在種子輪和A輪融資中募集了近70億美元，其中大部分投資活動(dòng)集中在腫瘤和傳染病領(lǐng)域。?
? 一種更具合作性的方法：在新冠疫情大流行爆發(fā)的陰霾中出現了一線(xiàn)希望，當時(shí)處于競爭關(guān)系的多個(gè)生物制藥公司成立了聯(lián)盟和合資企業(yè)，以匯集數據、共享信息，并加快對疫苗和治療藥物的開(kāi)發(fā)。?
? 遠程醫療和遠程問(wèn)診日益增多：從患者治療到臨床試驗入院再到生物制藥公司為融資進(jìn)行的路演和支付方談判，人們生活中的大部分活動(dòng)均通過(guò)虛擬方式進(jìn)行。從面對面到數字化的一些轉變將持續存在，并可能有助于加快藥物研發(fā)的時(shí)程。
然而，不利的一方面是，社交隔離和旅行限制導致至少427項正在進(jìn)行的臨床試驗1中斷，包括試驗延遲、試驗暫停直至試驗終止。雖然FDA于2020年批準了46個(gè)新的分子實(shí)體，與前一年的情況一致，但今年上半年的新藥、生物制劑申請以及有效性補充申請的數量大幅下降，表明2021年獲批的藥物數量可能會(huì )相應減少。