MEK是與腫瘤生長(cháng)高度相關(guān)的經(jīng)典MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）信號通路RAS-RAF-MEK-ERK的關(guān)鍵蛋白。研究發(fā)現，MAPK信號通路在非小細胞肺癌、黑色素瘤和胰腺癌等腫瘤中的突變率達到80%以上，而RAS-RAF-MEK-ERK激酶級聯(lián)反應則是目前被研究最為透徹的MAPK信號通路之一，其活化可導致大量與腫瘤細胞分化、增殖、遷移和血管生長(cháng)相關(guān)基因的表達。

MEK作為RAS-RAF-MEK-ERK通路的重要成員，其唯一作用底物是ERK蛋白，因此MEK被認為是調節RAS-ERK信號的主干節點(diǎn)蛋白質(zhì)。MEK抑制劑除了下調MEK蛋白自身活性外，還可阻斷信號通路上游異?；罨腞AS和RAF蛋白對MEK的過(guò)度激活，降低整條通路的活性。目前已經(jīng)有包括曲美替尼、考比替尼等MEK抑制劑在內的多款針對RAS-RAF-MEK-ERK通路的抑制劑上市，這些藥物多屬于A(yíng)TP非競爭性抑制劑，與MEK蛋白結合后可導致后者的ATP結合位點(diǎn)構象發(fā)生變化，無(wú)法正常結合ATP，從而抑制MEK蛋白的磷酸化。

E6201是由天然產(chǎn)物結構改造得到的ATP競爭型MEK激酶抑制劑。臨床前研究結果顯示，E6201具有非常強的穿透血腦屏障（BBB）的能力，與目前已經(jīng)在中國上市的MEK抑制劑曲美替尼等相比，E6201的腦組織分布濃度與血漿藥物濃度比值要高出266%，而且基本不受P-gp和BCRP等外排轉運體的影響。因此對于伴有腦轉移的腫瘤有望實(shí)現更好的顱內應答。

E6201由日本衛材公司原研開(kāi)發(fā)，美國Spirita Oncology（Strategia Theraputics）公司從日本衛材獲得腫瘤領(lǐng)域的全球開(kāi)發(fā)權，目前在美國進(jìn)行臨床Ib/IIa試驗，主要用于治療伴有腦轉移的BRAF突變黑色素瘤患者，目前在美國開(kāi)展臨床試驗已經(jīng)積累了82例患者的臨床數據，顯示出了可靠的安全性，以及初步的療效。捷思英達從Spirita Oncology（Strategia Theraputics）公司獲得該藥在中國的腫瘤相關(guān)適應證的開(kāi)發(fā)和商業(yè)權益。

捷思英達臨床前研發(fā)副總裁徐汶博士表示：“E6201的臨床試驗申請從國家藥監局公布受理評審日開(kāi)始，到獲批臨床許可僅用時(shí)44個(gè)工作日。BRAF基因突變非小細胞肺癌和黑色素瘤伴隨腦轉移，以及腦膠質(zhì)瘤等治療領(lǐng)域有高度未被滿(mǎn)足的臨床需求，E6201將為這部分患者帶來(lái)了一線(xiàn)希望?！?/span>

關(guān)于捷思英達

捷思英達是一家臨床階段的小分子抗癌新藥研發(fā)企業(yè)，研發(fā)團隊及時(shí)應用國際權威臨床專(zhuān)家最新發(fā)現的藥物作用機制，開(kāi)展國際首創(chuàng )的抗癌新藥研發(fā)，努力解決國內外腫瘤患者高度未滿(mǎn)足的臨床需求。目前公司頭部管線(xiàn)產(chǎn)品在美國處于臨床I期研究階段，中美同步開(kāi)發(fā)，涉及適應癥包括罕見(jiàn)病骨髓纖維化，EGFR突變非小細胞肺癌一線(xiàn)治療，以及MAPK信號通路中的某些惡性實(shí)體腫瘤等，均有國際首創(chuàng )新藥潛力。

參考文獻

[1] G.Gampa et al. Brain distribution of a novel MEK Inhibitor E6201: Implications inthe treatment of melanoma brain metastases,” Drug Metab. Dispos., vol. 46, no.5, pp. 658–666, 2018, doi: 10.1124/dmd.117.079194.

[2]??? C. Root. Boston Strategics Licenses E6201 Oncology Drug From Eisai,” 2017. https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/boston-strategics-licenses-e-oncology-drug-from-eisai-0001.

[3]??? H.M. Babiker et al. E6201, an intravenous MEK1 inhibitor, achieves an exceptionalresponse in BRAF V600E-mutated metastatic malignant melanoma with brain metastases,”Invest. New Drugs, vol. 37, no. 4, pp. 636–645, 2019, doi:10.1007/s10637-018-0668-8.

[4]??? Spirita Oncology Initiated Global Clinical Development of E6201 in Collaboration WithJS InnoPharm (Shanghai) Under Strategic Partnership Alliance and Sub-licenseAgreement. 2018.https://www.businesswire.com/news/home/20181219005818/en/Spirita-Oncology-Initiated-Global-Clinical-Development-E6201.