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享·02期 | 國內伴隨診斷發(fā)展趨勢及路徑淺析

新藥創(chuàng )始人俱樂(lè )部“享”欄目改版升級，選取新鮮話(huà)題，邀請俱樂(lè )部會(huì )員單位個(gè)人或團隊進(jìn)行觀(guān)點(diǎn)分享，激發(fā)思考，促進(jìn)學(xué)習、交流、討論。本期話(huà)題“國內伴隨診斷發(fā)展趨勢及路徑淺析”由邁杰轉化醫療Alfred整理提供。


伴隨診斷（Companion Diagnostic，CDx）是一種包括用于特定檢測的試劑、質(zhì)控樣本及配套儀器在內的體系化檢測系統，能夠提供患者針對具體藥物的檢驗報告、降低藥物使用風(fēng)險并提高藥物治療有效率。

伴隨診斷對指導腫瘤臨床治療和病人獲益有重要意義



Jorgensen & Hersom在2016年發(fā)布的數據對過(guò)去15年內批準的靶向藥物進(jìn)行了分析，數據表明有伴隨診斷的藥物的客觀(guān)應答率（ORR）為41%-80%，相比之下，沒(méi)有伴隨診斷的藥物的客觀(guān)應答率僅為7%-45%，靶向藥的受體響應率相對于非靶向藥有明顯的提升。


藥物研發(fā)與伴隨診斷同步進(jìn)行，有利于藥企更便捷、更有針對性的篩選目標患者，精準尋找藥物作用靶點(diǎn)，從而減少整體藥物研發(fā)費用，縮短研發(fā)周期。雖然針對各類(lèi)疾病都可以開(kāi)發(fā)伴隨診斷，但目前腫瘤是最受關(guān)注的熱點(diǎn)領(lǐng)域。


自1998年FDA批準的赫賽?。?/span>Herceptin）和相應的伴隨診斷HER-2檢測，截至2020年6月16日，FDA已批準的伴隨診斷產(chǎn)品達40個(gè)，其明確的生物標志物包括但不限于ALK、BCR-ABL1、BRCA1、BRCA2、BRAF、C-KIT、EGFR、FLT3、HER-2/NEU、IDH2、KIT、KRAS、NRAS、PDGFRB、PD-L1、ROS1、17p deletion。

【信息來(lái)源：List of Cleared or Approved Companion Diagnostic Devices (In Vitro and Imaging Tools),??updated on 06/16/2020】

由于生物標志物的自然屬性不同，導致伴隨診斷試劑研發(fā)平臺涉及面廣、分類(lèi)多，不局限于少數若干平臺。從蛋白平臺的免疫組化染色技術(shù)、流式細胞術(shù)、化學(xué)發(fā)光法等，到分子平臺的實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)、一代測序技術(shù)、二代測序技術(shù)等，各個(gè)平臺都在不同層面發(fā)揮自己的優(yōu)勢。諸如多重免疫組化、單細胞測序等新興技術(shù)，也在腫瘤微環(huán)境研究、腫瘤細胞克隆演化進(jìn)程追蹤等方面有著(zhù)不可替代的作用。


中國伴隨診斷發(fā)展迅速，發(fā)展趨勢有跡可循



伴隨診斷市場(chǎng)于需求端、供給端、政策端和支付端蓬勃發(fā)展，市場(chǎng)份額于2016年達到44億美元（約合290億人民幣），并將在2022年增至251億美元（約合1650億人民幣），復合年增長(cháng)率高達35.5%。


（信息來(lái)源：BBC Research &?興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院）


享·02期 | 國內伴隨診斷發(fā)展趨勢及路徑淺析


圖1. 中國伴隨診斷潛力巨大?
（信息來(lái)源：BBC Research &?興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院)


雖然與國外相比，中國的伴隨診斷市場(chǎng)還處于初期階段，但隨著(zhù)精準醫療的發(fā)展，預計很快會(huì )迎來(lái)高速發(fā)展期。我們可以從醫保政策、新生生物標志物的發(fā)現、國內伴隨診斷路徑等三個(gè)方面窺見(jiàn)端倪。


1.醫保政策將藥物的伴隨診斷納入考量范圍

自2019年6月15日起，北京醫耗聯(lián)動(dòng)綜合改革正式實(shí)施，全市執行病理檢測醫療保險新政策，首次將腫瘤基因檢測納入醫保，報銷(xiāo)比例高達90%。以ALK靶點(diǎn)第一代靶向藥克唑替尼為例，醫保限定支付范圍為“限間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者或?ROS1陽(yáng)性的晚期非小細胞肺癌患者”。另外廣州市醫保政策中明確指出，未經(jīng)基因檢測的肺癌患者，靶向治療藥物不能報銷(xiāo)。


不僅如此，國家衛健委頒布的《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2018年版）》也明確指出：對于有明確靶點(diǎn)的藥物，須遵循基因檢測后方可使用的原則。檢測所用的儀器設備、診斷試劑和檢測方法應當經(jīng)過(guò)國家藥品監督管理部門(mén)批準，特別是經(jīng)過(guò)伴隨診斷驗證的方法，且不得在未做相關(guān)檢查的情況下盲目用藥。


由此可見(jiàn)，國家醫保政策正逐漸將伴隨診斷納入考量范圍，此舉既惠及符合用藥標準的患者，同時(shí)也是醫療經(jīng)濟學(xué)發(fā)展的要求。


2.新生生物標志物不斷涌現

近十幾年來(lái)，結合了基礎科學(xué)理論和臨床研究數據的轉化醫學(xué)研究，利用多組學(xué)方法和數據庫資源，在疾病診斷、分型、治療反應和預后評估以及新的治療方法和新藥物開(kāi)發(fā)中都發(fā)揮了舉足輕重的作用，而針對生物標志物的研究發(fā)現是轉化醫學(xué)研究的核心環(huán)節。據報道，大約100種在臨床II、III、IV期的藥物附有診斷相關(guān)信息，包括主要和次要結果指標檢測（Primary and Secondary Outcome Measures）及病人有效性?(Inclusion/Exclusion Eligibility Criteria)，藥物臨床使用愈發(fā)趨向精準化、靶向化。


（信息來(lái)源：www.clinicaltrials.gov）


新生生物標志物不斷出現，與適用病人的篩選與藥物的使用緊密相連。國內創(chuàng )新藥的研發(fā)進(jìn)展正飛速向前，伴隨診斷必將成為未來(lái)醫藥發(fā)展的大趨勢。


3.國內伴隨診斷路徑或參考FDA標準

美國是全球伴隨診斷市場(chǎng)相對起步最早、相關(guān)監管文件最完善的國家。2011年7月，FDA首次發(fā)布了伴隨診斷的審批指南，明確了伴隨診斷藥物及伴隨診斷試劑審查批準的思路。美國的伴隨診斷試劑通常要求上市前批準（Premarket Approval, PMA）來(lái)確保高標準的分析和性能檢測的臨床應用。美國FDA先后出臺多個(gè)文件用于指導藥企和診斷試劑生產(chǎn)商更好進(jìn)行“藥物-試劑”合作開(kāi)發(fā)。


中國醫療器械方面的監管起步較晚，指導原則尚未定論，但其核心邏輯及重點(diǎn)同國外監管機構相對一致。中國藥監局2020年6月3日發(fā)布通知，組織專(zhuān)家編制有關(guān)伴隨診斷試劑與抗腫瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導原則。2020年7月7日，中國藥監局發(fā)布了《基于同類(lèi)治療藥品的腫瘤伴隨診斷試劑說(shuō)明書(shū)更新與技術(shù)審查指導原則(征求意見(jiàn)稿)》，某種程度上是正式發(fā)布的第一個(gè)伴隨診斷試劑相關(guān)指導原則。雖然國內尚無(wú)完全定論的伴隨診斷指導原則，但若干趨勢仍有跡可循，其具體參考依據或有：


  • In Vitro Companion Diagnostic Devices-2014
  • Principles for Co-development of an In Vitro Companion Diagnostic Devicewith a Therapeutic Product-2016
  • Developing and Labeling In vitro Companion Diagnostic Devices for aSpecific Group or Class of Oncology Therapeutic Products-2018
  • Investigational In Vitro Diagnostics in Oncology Trials: StreamlinedSubmission Process for Study Risk Determination-2019

FDA伴隨診斷路徑淺析





FDA提供三種伴隨診斷申報路徑：Co-Development、Bridging、Follow-on。


1.Co-Development方式的伴隨診斷路徑

Co-Development路徑是最理想、性?xún)r(jià)比最高的伴隨診斷申報路徑，藥品與伴隨診斷產(chǎn)品從源頭牽手合作，同時(shí)獲批上市。


享·02期 | 國內伴隨診斷發(fā)展趨勢及路徑淺析
圖2. Co-Development方式的伴隨診斷路徑

2.Bridging&Follow-on?方式的伴隨診斷路徑
當Co-Development路徑無(wú)法進(jìn)行時(shí)，FDA同樣提供了另外兩種伴隨診斷路徑，即Briging和Follow-on。

當特定的檢測手段未參與藥物上市前的藥物臨床試驗入組時(shí)，可以采用Bridging的方式，通過(guò)藥效學(xué)研究將擬伴隨診斷產(chǎn)品接入伴隨診斷路徑，完成伴隨診斷產(chǎn)品。

當藥物已有獲批的伴隨診斷產(chǎn)品時(shí)，可以采用Follow-on的形式完成伴隨診斷路徑。Follow-on是仿制CDx獲批的主要途徑，它與已批準的CDx有一定的聯(lián)系：即分析性能一致，方法學(xué)一致且已批準的CDx的差異要在允許的范圍內。

（信息來(lái)源：www.fda.gov)

國內政策鼓勵試劑申請人與藥品申請人共同合作



最近由國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)評審中心（CMDE）提出的《基于同類(lèi)治療藥品的腫瘤伴隨診斷試劑說(shuō)明書(shū)更新與技術(shù)審查指導原則(征求意見(jiàn)稿)》中提到：鼓勵相關(guān)檢測試劑申請人與藥品申請人共同合作，從生物標志物篩選受益人群等角度進(jìn)行伴隨診斷試劑的開(kāi)發(fā)，在深入理解藥理機制和腫瘤治療藥品與靶標相互作用機理的基礎上，科學(xué)充分地驗證伴隨診斷試劑與同類(lèi)腫瘤治療藥品聯(lián)合使用的分析性能和臨床有效性，并充分考慮各方面的影響因素。


【信息來(lái)源：《基于同類(lèi)治療藥品的腫瘤伴隨診斷試劑說(shuō)明書(shū)更新與技術(shù)審查指導原則(征求意見(jiàn)稿)》】


由此可見(jiàn)國內政策鼓勵試劑申請人與藥品申請人共同合作，鼓勵伴隨診斷與藥物研發(fā)進(jìn)程緊密相連。伴隨診斷試劑盒與藥物開(kāi)發(fā)保持同步研發(fā)、臨床試驗和申報批準，或較早參與藥物研發(fā)符合Co-Development模式。一方面為藥物研發(fā)提供有效的伴隨診斷實(shí)驗，控制藥物開(kāi)發(fā)成本，獲得理想的臨床數據，提供藥物的安全性和有效性，另一方面也為伴隨診斷開(kāi)發(fā)與匹配提供試劑，快速提高市場(chǎng)占有率與用戶(hù)黏性，達到雙方互利共贏(yíng)的局面。

藥品申請人與試劑申請人在進(jìn)行伴隨診斷開(kāi)發(fā)時(shí)需考慮若干注意事項：

  • 藥品申請人與試劑申請人需盡早進(jìn)行伴隨診斷全局的布局，有利于減少藥物研發(fā)費用，縮短研發(fā)周期；

  • 試劑研發(fā)需具備全平臺研發(fā)能力、全流程管理能力，以配合目前不斷涌現的多種生物標志物；

  • 試劑研發(fā)方需具備豐富的伴隨診斷開(kāi)發(fā)經(jīng)驗，具有相應試驗數據的積累，能夠快速進(jìn)行試驗經(jīng)驗的轉化。



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