TAS-119是由Taiho創(chuàng )新研發(fā)的腫瘤候選藥，已經(jīng)在美國和歐洲完成了兩項I期臨床研究。Vitrac總裁Keizo Koya博士表示，“我們很榮幸能夠在Taiho出色的工作基礎上進(jìn)一步開(kāi)發(fā)Aurora A激酶抑抑制劑VIC-1911。Aurora A激酶在腫瘤細胞的分裂、存活和增殖等方面起著(zhù)關(guān)鍵的致癌作用，我們希望VIC-1911將給癌癥患者提供更多的治療選擇?！?br/>
Aurora激酶于1995年被發(fā)現，是一種參與細胞有絲分裂的絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶，主要作用于中心粒和紡錘體，可以維持細胞分裂的正常進(jìn)行。人類(lèi)的Aurora激酶共分為A、B、C三個(gè)亞型，其中Aurora A和Aurora B在人體許多細胞中表達，而Aurora C主要在睪丸組織中表達。正常情況下，Aurora A是在有絲分裂的G2/M期發(fā)揮作用，影響中心粒成熟，紡錘體形成等過(guò)程。但是在腫瘤細胞中，Aurora A在細胞分裂的整個(gè)周期中均有表達，影響到胞漿內其他蛋白的功能，比如抑制p53、BRCA1, Chfr等抑癌蛋白的活性，導致腫瘤細胞產(chǎn)生。
Aurora A抑制劑阻斷多條信號通路抑制腫瘤形成[1]
近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證明Aurora A抑制劑有望解決諸多臨床上未滿(mǎn)足的需求。比如，CDK4/6抑制劑可以將腫瘤細胞的有絲分裂阻滯于G1期從而抑制腫瘤細胞增殖，改變了HR+/HER2-乳腺癌患者的治療結局。研究人員發(fā)現RB1缺失突變是CDK4/6抑制劑耐藥的一個(gè)關(guān)鍵誘因，使用Aurora A抑制劑LY3295668 可以針對RB1缺失突變的乳腺癌患者發(fā)揮“合成致死”作用，解決CDK4/6抑制劑耐藥問(wèn)題[2]。另外，Aurora A的活化與EGFR TKI治療的獲得性耐藥有關(guān)，如果解除Aurora A的作用還可以恢復耐藥腫瘤細胞對EGFR TKI的敏感性[3]。因此EGFR TKI作為一線(xiàn)療法與Aurora A抑制劑與聯(lián)用預期還可以發(fā)揮更大的療效。一項剛發(fā)表不久的I期研究還發(fā)現，使用Aurora A抑制劑alisertib治療骨髓纖維化患者的安全性和耐受性良好，而且與JAK2抑制劑的作用機制不同，Aurora A抑制劑是通過(guò)誘導非典型巨核細胞成熟的新作用機制給患者帶來(lái)減小脾臟體積、減輕骨髓纖維化程度和臨床癥狀的獲益，有望成為超越ruxolitinib的骨髓纖維化新療法[4]。
目前全球尚無(wú)Aurora A激酶抑制劑獲批上市，開(kāi)發(fā)進(jìn)度最快的是武田制藥的alisertib（MLN8237），在外周T細胞淋巴瘤的適應癥上處于III期階段。Aurora A抑制劑在近年也贏(yíng)得了其他制藥巨頭的青睞，禮來(lái)在2018年5月以1.1億美元首付款和4.65億美元監管銷(xiāo)售里程金的方式收購AurKa Pharma公司，獲得了后者當時(shí)處于I期階段的Aurora A激酶抑制劑AK01（LY3295668），正在開(kāi)展針對RB1缺失廣泛期小細胞肺癌、接受CDK4/6抑制劑聯(lián)合內分泌療法治療后的轉移性乳腺癌、復發(fā)難治成神經(jīng)細胞瘤的臨床研究。目前全球在研Aurora A抑制劑的臨床開(kāi)發(fā)策略不盡相同，捷思英達的VIC-1911具有在差異化的腫瘤適應癥實(shí)現first in class的潛力。
捷思英達位于上海張江科學(xué)城國際醫學(xué)園區，專(zhuān)注于小分子原創(chuàng )抗癌新藥的研發(fā)，采用自主研發(fā)和臨床產(chǎn)品引進(jìn)齊頭并進(jìn)的“雙輪驅動(dòng)”商業(yè)模式，加快研發(fā)管線(xiàn)的建立。Vitrac是捷思英達在美國波士頓設立的負責項目引進(jìn)和臨床開(kāi)發(fā)的子公司。捷思英達的研發(fā)團隊及時(shí)應用國際知名臨床專(zhuān)家最新發(fā)現的藥物作用機制，開(kāi)展國際首創(chuàng )的抗癌新藥研發(fā)，努力解決國內外腫瘤患者高度未滿(mǎn)足的臨床需求。除了VIC-1911，捷思英達產(chǎn)品管線(xiàn)中的ERK激酶抑制劑JSI-1187也具有first in class的潛力。
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[1] Anqun Tang , Keyu Gao, Laili Chu, et al. Aurora Kinases: Novel Therapy Targets in Cancers. Oncotarget. 2017 Apr 4;8(14):23937-23954.[2] Xueqian Gong, Jian Du, Stephen H Parsons, et al. Aurora-A kinase inhibition is synthetic lethal with loss of the RB1 tumor suppressor gene. Cancer Discov. 2019 Feb;9(2):248-263.[3]?Khyati?N?Shah ,?Roma Bhatt, Julia?Rotow, et al.?Aurora Kinase A Drives the Evolution of Resistance to Third-Generation EGFR Inhibitors in Lung Cancer. Nat Med. 2019Jan;25(1):111-118.[4] Naseema Gangat , Christian Marinaccio, Ronan Swords, et al.? Aurora Kinase A Inhibition Provides Clinical Benefit, Normalizes Megakaryocytes, and Reduces Bone Marrow Fibrosis in Patients With Myelofibrosis: A Phase I Trial. Clin Cancer Res.? 2019 Aug 15;25(16):4898-4906.