- - 普那布林三聯(lián)I/O治療方案，在PD-1抗體耐藥的小鼠模型研究中達到了100%的完全緩解
- -?萬(wàn)春?jiǎn)?dòng)PD-1/PD-L1抗體治療失敗的普那布林三聯(lián)I/O方案Ⅰ期臨床試驗，預計2020年下半年患者將正式入組2020年6月23日 – 萬(wàn)春醫藥是一家專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)新型腫瘤免疫（I/O）療法的全球性生物制藥公司，今日宣布了最新的臨床前研究結果：公司主要產(chǎn)品, First in class藥物普那布林具有激活成熟樹(shù)突狀細胞，也就是最強的抗原提呈細胞作用。普那布林在與PD-1抗體和放療的三聯(lián)I/O治療方案中顯示出關(guān)鍵作用，通過(guò)有效激活樹(shù)突狀細胞實(shí)現了腫瘤抗原的識別與提呈，在PD-1抗體耐藥的小鼠模型中達到了100%的完全緩解（CR）。該結果于2020年6月22日召開(kāi)的美國癌癥研究學(xué)會(huì )（AACR）網(wǎng)絡(luò )年會(huì )上被公布（題為“微管解聚藥物普那布林與免疫放療聯(lián)用時(shí)通過(guò)促進(jìn)樹(shù)突狀細胞成熟和CD8 T細胞浸潤而改善腫瘤控制”），得到與會(huì )者的廣泛關(guān)注。
基于上述臨床前研究結果，萬(wàn)春醫藥啟動(dòng)普那布林用于PD-1/PD-L1抗體治療失敗或疾病進(jìn)展患者的I期臨床試驗。該項目的主要研究者，美國德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的放射腫瘤學(xué)副教授Steven H. Lin（M.D.，Ph.D.）介紹了他的研究數據。“本實(shí)驗室的研究結果表明，在小鼠癌癥模型中，普那布林給藥可激活提呈抗原的樹(shù)突狀細胞，”Lin博士說(shuō)。“普那布林、PD-1抗體和放療聯(lián)合治療方案是基于腫瘤免疫治療認知下的一次非常有意義的創(chuàng )新嘗試。該方案進(jìn)一步激活了機體的免疫系統，其中放療產(chǎn)生大量的腫瘤抗原，通過(guò)由普那布林激活的樹(shù)突狀細胞實(shí)現了腫瘤抗原的識別與提呈，并最終使得大量特異性T細胞被充分活化，進(jìn)而實(shí)現了使腫瘤完全消失的作用。我們對此感到非常興奮，并十分希望在不久后的I期臨床研究中看到期望的結果，以解決PD-1/PD-L1耐藥的癌癥患者重大未被滿(mǎn)足的治療需求。”
萬(wàn)春醫藥同期公布的其它重要數據還包括：
有效性研究：在PD-1抗體單藥治療耐藥的乳腺癌動(dòng)物模型中，普那布林、PD-1抗體和放療三聯(lián)I/O治療方案達到了100%的腫瘤完全緩解。
持續獲益：相較僅在首次放療后給藥，或者在放療前給藥相比，在每次放療后均給予普那布林注射可更有效地促進(jìn)樹(shù)突狀細胞成熟。
遠端效應：在同一小鼠中評價(jià)普那布林三聯(lián)治療對化療輻照和未輻照腫瘤（遠端效應）的抗癌作用時(shí)，結果顯示良好的遠端效應，說(shuō)明普那布林激活了全身抗癌免疫應答。值得注意的是，三聯(lián)治療組中未輻照腫瘤（遠端腫瘤）中的CD8 T細胞水平幾乎是PD-1抗體和放療單獨治療組的2倍。
上調樹(shù)突狀細胞MHCII和T細胞腫瘤浸潤：普那布林三聯(lián)治療在用藥30天后，顯著(zhù)增加了樹(shù)突狀細胞的MHCII表達和腫瘤部位的T細胞浸潤。
- ?I/O機制：AP-1和NF-κB分子通路在普那布林誘導的樹(shù)突狀細胞成熟中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。
2019年發(fā)表于Chem和Cell Reports上的同行評議文章表明，普那布林的結合位點(diǎn)和動(dòng)力學(xué)有別于所有其他微管蛋白靶向藥物，而且普那布林是誘導樹(shù)突狀細胞成熟的最有效藥物之一。樹(shù)突狀細胞是免疫系統活化并殺傷癌細胞過(guò)程中的一類(lèi)重要免疫細胞，但目前獲批的腫瘤免疫治療藥物（如PD-1抗體）只能松開(kāi)T細胞的“剎車(chē)”，無(wú)法活化抗原呈遞細胞并刺激T細胞攻擊癌細胞。
萬(wàn)春醫藥的首席科學(xué)官James Tonra博士表示：“我們認為，激活樹(shù)突狀細胞是進(jìn)一步提升I/O藥物療效的關(guān)鍵步驟。樹(shù)突狀細胞活化后將外源腫瘤抗原提呈給T細胞，從而誘導T細胞對癌癥的靶向性免疫攻擊。因此，在免疫檢查點(diǎn)抑制療法的現有療效基礎上增加‘樹(shù)突狀細胞活化’這一免疫級聯(lián)反應中的關(guān)鍵步驟后，有望提升臨床上的總體抗癌療效。我們的抗癌策略是在抑制免疫檢查點(diǎn)的同時(shí)，激活樹(shù)突狀細胞和T細胞，并通過(guò)產(chǎn)生新抗原和活化免疫系統增加放療后的臨床獲益。當前的研究數據充分表明，這一三聯(lián)治療足以進(jìn)入臨床試驗階段，從而幫助那些PD-1/PD-L1抗體靶向治療失敗或疾病進(jìn)展的患者解決其亟待滿(mǎn)足的醫療需求?！?/span>關(guān)于萬(wàn)春醫藥
萬(wàn)春醫藥是一家全球性致力于研發(fā)新型腫瘤免疫療法的生物技術(shù)公司，現正在研發(fā)創(chuàng )新抗腫瘤免疫療法。萬(wàn)春醫藥的核心資產(chǎn)，作為免疫和干細胞調節劑的First-in-class藥物普那布林，其兩個(gè)適應癥目前正處于全球III期臨床試驗階段，其中一個(gè)是治療非小細胞肺癌(NSCLC)，另一個(gè)是預防化療引起的重度中性粒細胞減少癥(CIN)。萬(wàn)春醫藥擁有強大的研發(fā)產(chǎn)品管線(xiàn)，包括普那布林，三項自主研發(fā)的新型癌癥藥物和一項使用泛素化降解途徑的新藥研發(fā)平臺。公司還擁有一支經(jīng)驗豐富的管理團隊，擁有多年將創(chuàng )新藥物推向全球市場(chǎng)的經(jīng)驗。關(guān)于普那布林
普那布林是全新小分子，它是一種分化免疫和干細胞調節劑。普那布林聯(lián)合多西他賽治療非小細胞肺癌以及預防化療引起的重度中性粒細胞減少癥的臨床研究已臨近尾聲。普那布林持久的抗癌作用與其作為一種有效的抗原提呈細胞（APC）誘導劑（通過(guò)激活樹(shù)突狀細胞成熟）和T細胞活化作用有關(guān)。普那布林的CIN數據強調了其提高小鼠造血干/祖細胞（HSPCs）或譜系-/cKit+/Sca1+（LSK）細胞數量的能力。對HSPCs的影響可以解釋普那布林為何不僅可以治療CIN，而且可以改善化療引起的血小板減少，增加循環(huán)CD34+細胞。
關(guān)于前瞻性聲明的警示說(shuō)明
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王琪，qi.wang@beyondspringpharma.com