CGC729(Auto)：該產(chǎn)品是針對CD70靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的AIMS CAR-NKT自體產(chǎn)品。目前，CGC729臨床試驗（IIT）在復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院開(kāi)展，采用單臂、劑量遞增，3+3設計，評估CGC729的低、中、高劑量（DL1: 5 x106/m2; DL2: 1.5x107/m2; DL3: 4.5 x107/m2）對于腎透明細胞癌晚期復發(fā)轉移患者的安全性及初步療效。
安全性評估：截止目前已經(jīng)完成了DL1和DL2組所有受試者的給藥，6名受試者均未出現劑量限制性毒性（DLT），未出現大于2級的CRS和ICANS，安全性良好。
療效評估：在可評估的5名受試者中（DL1=2，DL2=3）,總體客觀(guān)緩解率（ORR）達到了40%（2/5），疾病控制率（DCR）達到了100%（5/5）；在CD70陽(yáng)性的4名受試者中（DL1=2,DL2=2），ORR為50%（2/4），DCR為100%（4/4），且其中一名受試者PR持續響應時(shí)間截止目前長(cháng)達12個(gè)月。
此外，藥代動(dòng)力學(xué)研究結果顯示，所有受試者無(wú)論腫瘤中CD70的表達水平如何，都可以觀(guān)察到CGC729在體內的強大擴增和存續，最長(cháng)存續時(shí)間在血液中可長(cháng)達5個(gè)月。
綜上所述，這是首次CAR-NKT產(chǎn)品針對晚期復發(fā)轉移透明細胞腎癌（R/R mRCC）患者的臨床試驗初步安全性和有效性數據，也是首次針對RCC采用該種療法進(jìn)行的臨床試驗，該結果顯示了CGC729產(chǎn)品良好的安全性和令人鼓舞的初步抗腫瘤活性。
CGC738(Auto)：該產(chǎn)品是針對CD70靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的下一代AIMS CAR-NKT自體產(chǎn)品，其臨床前數據顯示出比CGC729更強的抗腫瘤活性和體內增殖等特點(diǎn)，接下來(lái)該產(chǎn)品臨床試驗的研究也會(huì )首次在腎細胞癌患者中進(jìn)行。
CGC766(Auto)：該產(chǎn)品是基于A(yíng)IMS CAR-NKT平臺開(kāi)發(fā)的新一代雙靶點(diǎn)CAR-NKT自體產(chǎn)品，是為了進(jìn)一步解決實(shí)體腫瘤抗原的異質(zhì)性、腫瘤抑制的免疫微環(huán)境以及體內存續較差等問(wèn)題。目前正在進(jìn)行臨床前的研究（腎細胞癌、卵巢癌和胃癌等模型），初步數據顯示雙靶點(diǎn)CAR-NKT細胞在增殖和抗腫瘤活性等方面都具有一定的優(yōu)勢。
基于VELPTM平臺，公司已開(kāi)發(fā)多種組織/細胞靶向的AAV創(chuàng )新血清型。
靶向腦/神經(jīng)細胞：為了更好的穿過(guò)血腦屏障（BBB）并實(shí)現神經(jīng)細胞特異性的高表達，公司構建了多種類(lèi)型的AAV衣殼文庫，如基于不同血清型的多肽插入庫、DNA shuffling文庫等，并在篩選中回收并分選神經(jīng)細胞核以實(shí)現細胞特異性文庫。目前基于A(yíng)AV9的多肽插入文庫中，已獲得的高感染血清型在腦部的mRNA轉錄水平高出AAV9約1000倍（NGS數據）。此外，DNA shuffling文庫在篩選中體現了普遍更高的腦部嗜性，有望進(jìn)一步提升多肽插入文庫的感染活性。
靶向肝/肝實(shí)質(zhì)細胞：通過(guò)2輪食蟹猴的篩選，目前已獲得的肝臟高感染活性的AAV血清型數個(gè)，在與野生型AAV頭對頭單獨包裝驗證實(shí)驗中，其感染活性的mRNA水平高出野生型7-30倍（NGS數據）。令人驚喜的是，一些血清型在保證高感染活性的同時(shí)，體現了非常高的靶向肝的專(zhuān)一性，如開(kāi)發(fā)的血清型肝臟靶向占96%，野生型AAV5肝臟靶向占54%（測試組織包括肝、腦、肺、心、腎、DRG、肌等）。
靶向心/心肌細胞：為了更好的篩選心臟靶向的AAV衣殼，公司構建了半理性設計的多肽插入文庫，引入剛性氨基酸/環(huán)狀拓撲結構等，增加心臟微環(huán)境高剪切力條件下的相互作用。在2輪食蟹猴的篩選后，目前獲得心臟高感染活性的AAV血清型數十個(gè)，最優(yōu)血清型高出AAV9的mRNA轉導活性近40倍。
靶向腎/足細胞：腎臟的微環(huán)境復雜，細胞種類(lèi)多樣，其中腎足細胞與組織恢復及疾病關(guān)系密切。為了獲得特異性靶向足細胞的AAV衣殼，公司優(yōu)化了腎足細胞的分選方法，優(yōu)化后可以在每一輪篩選中回收足細胞約60%（優(yōu)化前約回收0.04%）。經(jīng)過(guò)2輪食蟹猴篩選，目前以獲得靶向腎臟的AAV血清型，其靶向能力超過(guò)野生血清型約300倍。
在組織/細胞精準靶向的AAV加持下，公司同時(shí)開(kāi)發(fā)了組織特異性的長(cháng)效治療基因表達盒，開(kāi)發(fā)能夠有效并特異遞送至靶細胞的新型長(cháng)效精準基因治療產(chǎn)品，并擴展開(kāi)發(fā)針對以前AAV未能有效靶向的適應癥，以滿(mǎn)足具有巨大臨床需求的罕見(jiàn)和普遍遺傳型疾病。為此，公司已經(jīng)建立了差異化基因治療產(chǎn)品管線(xiàn)。目前公司主要聚焦于開(kāi)發(fā)針對中樞神經(jīng)系統疾?。ㄈ缋夏臧V呆及遺傳發(fā)育型癲癇）；針對心血管疾?。ㄈ邕z傳性心肌?。?；針對腎臟疾?。ㄈ邕z傳性腎病綜合癥）等的新型一流AAV基因治療產(chǎn)品，這些管線(xiàn)目前正在快速臨床前驗證以及臨床轉化中。
基因治療 | 公司技術(shù)平臺及研發(fā)管線(xiàn)
關(guān)鍵技術(shù)平臺
細胞治療平臺AIMS CAR-NKT 基于不變的天然殺傷性T細胞（NKT），NKT細胞是一群細胞表面既有T細胞受體TCR，又有NK細胞受體的特殊T細胞亞群，它同時(shí)具有T細胞和NK細胞的抗腫瘤特征，在新一代細胞治療的研發(fā)中越來(lái)越受到青睞。與T細胞上TCR不同的是，NKT細胞表面的TCR是一種表達不變的Vα24-Jα18 TCR α鏈的先天T細胞群體，它不是識別由傳統MHC分子呈遞的肽抗原，而是識別由非多態(tài)性的MHC-I樣分子CD1d呈遞的糖脂抗原。因此，基于該技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品也同時(shí)具有異體使用的潛質(zhì)和良好的安全性等特點(diǎn)。
AIMS CAR-NKT擁有多種攻擊腫瘤細胞的機制：
1）CAR針對腫瘤抗原；
2）不變的TCR針對表達CD1d的腫瘤細胞和與腫瘤相關(guān)的巨噬細胞（TAM）；
3）NK受體（例如，NKG2D）可結合腫瘤上的NK配體；
4）CD16用于結合抗體療法的潛在的抗體依賴(lài)性細胞毒性反應（ADCC）。AIMS CAR-NKT還具有很強的實(shí)體腫瘤浸潤能力、并且通過(guò)調控腫瘤微環(huán)境從而延長(cháng)CAR-NKT持續擴增的能力等。
首個(gè)以AIMS CAR-NKT平臺為基礎的管線(xiàn)產(chǎn)品(CGC729)已在靶向腎透明細胞癌的臨床研究中展現出良好的安全性和令人鼓舞的療效。
技術(shù)優(yōu)勢：擁有適應性與先天性免疫能力，腫瘤殺傷機制的多樣性，調節抑制性腫瘤微環(huán)境的能力。
AAV載體進(jìn)化平臺VELPTM，通過(guò)構建高質(zhì)量文庫（低錯配率、高平衡性），以組織/細胞/核的特異分選為篩選壓力，并進(jìn)行逐級大數據回收（組織DNA、核DNA、環(huán)狀DNA、RNA），以此提高AAV進(jìn)化效率并實(shí)現細胞特異性AAV的篩選。目前基于此平臺, 已完成多家授權合作（如德國B(niǎo)oehringer Ingelheim公司、香港Frametact公司等），并積極推進(jìn)靶向心、腦、腎的基因治療產(chǎn)品轉化。
技術(shù)優(yōu)勢：低錯配的高質(zhì)量病毒文庫，全新的篩選壓力，精準的細胞特異性AAV篩選。
